Alerta elaborada por Alejandra de Guernica*, Mariana Caffaratti# y Sonia Uema#.
Recientemente, con la publicación del Butlletí Groc bajo el título “Depakine, el escándalo. No podía callarme” se ha retomado el tema de la seguridad del ácido valproico durante la gestación1. En ese boletín, se hace referencia al libro de Marine Martin con el mismo título, donde la autora describe su propia experiencia como paciente epiléptica, tratada con ácido valproico durante sus embarazos, y los problemas de salud de sus dos hijos, que años después descubrió que pueden ser causados por el medicamento en cuestión: hipospadias, trastornos del comportamiento, apraxia, autismo y afectación otorrinolaringológica. Su pregunta, a partir de la información hallada fue:
“..¿Por qué ninguno de los especialistas con quienes me he cruzado en mis recorridos sanitarios me ha citado la posible relación? ¿Por qué?..”
Puede acceder al mencionado Boletín en el sitio de la Fundació Institut Català de Farmacologia.
Butlletí Groc > Canal de los lectores: https://www.icf.uab.cat/es/ficf/comentaris/bg/31/1
En Europa, la talidomida causó unos 12.000 casos de focomelia entre 1957 y 1961, a los que se sumaron un número indeterminado de otras malformaciones, por lo que se denominó la “tragedia de la talidomida” y fue el inicio de la farmacovigilancia como disciplina a escala mundial. Actualmente, el número de afectados con retraso mental y neurológico, trastornos del espectro autista, apraxia y otras patologías por el uso de ácido valproico solo en Europa podría ser de decenas de miles1. Por esta razón, es necesario revisar y recordar los efectos adversos del ácido valproico y sus derivados durante el embarazo.
El objetivo de esta publicación es alertar sobre los riesgos asociados al uso de ácido valproico y sus derivados durante el embarazo.
El ácido valproico, sus sales y ésteres se denominan genéricamente valproato2. Su indicación principal es epilepsia, específicamente en el tratamiento de crisis epilépticas parciales, generalizadas, mioclónicas, tónico-clónicas, mixtas, ausencias, Sindrome de Lennox Gastaut, Sindrome de West2-4. También se lo utiliza en trastorno bipolar y profilaxis de la migraña2,4. Otras indicaciones en niños son: convulsiones febriles y tics 3.
Ácido valproico/valproato durante el embarazo: información disponible en fuentes científicas
El ácido valproico y sus derivados se han asociado a riesgos en la reproducción. Malformaciones congénitas han sido reportadas en niños nacidos de embarazadas bajo tratamiento antiepiléptico, incluido valproato2,5.
El uso de ácido valproico y sus derivados puede causar defectos del tubo neuronal (p. ej: espina bífida); varios estudios han demostrado que el riesgo absoluto de producirse estos defectos en niños cuyas madres recibieron valproato o sus derivados entre los días 17 y 30 después de la fertilización es del 1-2%3. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de EEUU (CDC por sus siglas en inglés) han estimado un riesgo de espina bífida, en niños expuestos a valproato durante su gestación, del 1% al 2% versus 0,14% al 0,2% en la población general4,5.
Otras anomalías congénitas son: defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadias y malformaciones en las extremidades. Se necesita investigación adicional sobre otros problemas detectados, tales como: retraso del crecimiento intrauterino, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad, distrés fetal o neonatal y afibrogenemia3-5.
Estudios epidemiológicos han evidenciado que el ácido valproico está asociado con un aumento de alteraciones cognitivas en el recién nacido, en comparación con otros antiepilépticos: disminución del IQ (o coeficiente intelectual, por sus siglas en alemán), atrofia cerebral, retraso del desarrollo y autismo o trastornos del espectro autista3-5.
Estudios retrospectivos han registrado un aumento exponencial de los efectos teratógenos con la administración conjunta de antiepilépticos3. Según datos recolectados por el Registro Norteamericano de Medicamentos Antiepilépticos en el Embarazo (North American Antiepileptic Drug Pregnancy), la incidencia de malformaciones congénitas con ácido valproico como monoterapia, durante el primer trimestre, comparado con otros medicamentos antiepilépticos se incrementa 4 veces4,5.
Parece ser que existe un mayor riesgo de malformaciones fetales en hijos de madres epilépticas, relacionado con una predisposición genética. Los hijos de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivantes, tienen cerca del doble de probabilidades (4%) de adquirir una malformación congénita3-5.
En 2014 un informe de la EMA (European Medicines Agency) concluyó que1:
- La incidencia de malformaciones somáticas con valproato en monoterapia es de 10,73% y hasta 25% en politerapia; estas incidencias son considerablemente más altas que con otros fármacos antiepilépticos.
- La incidencia de retraso del desarrollo cognitivo, motor y en el lenguaje (habla y comprensión) y memoria es de 30 a 40%.
- La exposición prenatal a valproato, en comparación con la exposición a otros fármacos antiepilépticos, da lugar a 7-10 puntos menos en las pruebas de IQ.
- El riesgo de autismo es cinco veces mayor que con los otros antiepilépticos.
- La incidencia de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es de 21,4% (menor número de estudios).
Estos medicamentos son categoría D de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA por sus siglas en inglés) en mujeres tratadas por epilepsia o trastorno bipolar, ya que estudios en embarazadas muestran riesgo de daño fetal, pero pueden existir situaciones en las que no existen otras alternativas y el beneficio puede superar al riesgo. Los estudios sobre animales han registrado efectos teratógenos3-5.
En mujeres con otras patologías (prevención de la migraña), se consideran categoría X de la FDA, dado que tanto estudios en embarazas como en animales han demostrado daño fetal y el riesgo supera en cualquier caso el posible beneficio. Por tanto, en otras patologías, valproato está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que pudieran estar embarazadas4,5.
No obstante, en casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de precipitarse el status epilepticus. El trauma asociado a este estado, acompañado de hipoxia, puede llegar a muerte fetal. Se deberá considerar la interrupción del tratamiento solo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio3.
En el caso particular del ácido valproico y sus derivados, se recomienda especialmente suplemento con ácido fólico durante el embarazo para reducir el riesgo de defectos del tubo neural3-5.
Recomendaciones para mujeres en edad fértil que utilizan ácido valproico o sus derivados3-5
Si se está planificando o cursando un embarazo, debe informar a su médico para que evalúe el balance riesgo/beneficio que representa y la posibilidad de un cambio en la medicación. Tener en cuenta que en algunos casos el uso de ácido valproico o sus derivados está contraindicado.
Para las mujeres en edad fértil que se encuentran bajo tratamiento con antiepilépticos y quieran evitar un embarazo, se aconsejan los métodos anticonceptivos no hormonales. Esto se debe a interacciones con los estrógenos que pueden disminuir la efectividad de valproato y aumentar la frecuencia de la convulsiones. Por ello, se aconseja la monitorización de los niveles plasmáticos de ácido valproico, tanto al inicio como al final de la terapia conjunta con anticonceptivos hormonales, en caso de utilizarlos.
Especialidades medicinales en Argentina
En las siguientes tablas se resume la información de los prospectos de las especialidades medicinales que contienen valproato (ácido valproico y sus derivados) y que están disponibles en Argentina, en referencia a su empleo en el embarazo6.
Especialidades medicinales con ácido valproico disponibles en Argentina6
| N° certificado | Nombre laboratorio | NOMBRE COMERCIAL | FORMA FARMACÉUTICA | PRESENTACIÓN | EMPLEO EN EL EMBARAZO |
| 35746 | Abott | Depakene® | Jarabe | Frasco x 120 ml
5 gr % |
Efectos teratogénicos y defectos de nacimiento |
| Cápsula blanda | Frasco x 50 unidades 250 mg | ||||
| 33955 | Ivax | Logical® jarabe | Jarabe | Frasco x 120 ml
5 gr% |
No debe utilizarse en el embarazo ni en la lactancia |
| 42530 | Ivax | Valnar® 250 | Comprimido recubierto | Envase x 50 unidades 250 mg | Advertencia en mayúsculas sobre los efectos teratogénicos y malformaciones congénitas |
| 56610 | Gador | Divalprex® | Comprimidos gastro-resistentes | Frasco x 50 unidades x 250 mg | Embarazo: Categoría D.
Advertencia: efectos teratogénicos y malformaciones congénitas. Trastornos cognitivos |
| 40195 | Lafedar | Flaxvan® | Jarabe | Frasco x 120 ml 5gr%
También uso hospitalrio |
Prospecto: sin información.
Información para pacientes: No debe usarse en embarazo ni lactancia |
Fuente: Vademecum Nacional de Medicamentos6
Especialidades medicinales con divalproato sódico disponibles en Argentina6
| N° certificado | Nombre laboratorio | NOMBRE COMERCIAL | FORMA FARMACÉUTICA | PRESENTACIÓN | EMPLEO EN EL EMBARAZO |
| 58089 | Roemmers | Improval® | Comprimidos recubiertos | Blister x 30 unidades
134,55 mg 269,06 mg 538,1 mg |
Efectos teratógenos, anomalías congénitas.
Información al paciente: no tomar esta medicación si está embarazada o en edad fértil |
| 38639 | Abott | Valcote ®125
Valcote® 250 Valcote® 500 |
Comprimidos recubiertos | Frasco x 50 unidades
125 mg 250 mg 500 mg |
Efectos teratogénicos y malformaciones congénitas |
| Valcote® sprinkle | Cápsulas | Envase x 50 unidades
125 mg |
|||
| Valcote® ER | Comprimido de liberación controlada | Frasco x 50 unidades
250 mg 500 mg |
|||
| 38638 | Abott | Valcote® I.V. | Solución inyectable | Frasco ampolla x 5 ml
100 mg/ml |
Efectos teratogénicos y malformaciones congénitas |
| 43748 | Bagó | Exibral® 250
Exibral® 500 |
Comprimidos recubiertos | Blister x 50 unidades
250 mg 500 mg |
Efectos teratógenos y anomalías congénitas |
| 56091 | Casasco | Valcas® | Comprimido recubierto | Frasco x 50 unidades
250 mg 500 mg |
Efectos teratógenos y malformaciones congénitas |
Fuente: Vademecum Nacional de Medicamentos6
Especialidades medicinales con valproato magnésico disponibles en Argentina6
| N° certificado | Nombre laboratorio | NOMBRE COMERCIAL | FORMA FARMACÉUTICA | PRESENTACIÓN | EMPLEO EN EL EMBARAZO |
| 33955 | Ivax | Logical® 200
Logical® 400 |
Comprimidos recubiertos | Blister x 30 unidades
200 mg 400 mg |
Advertencia en mayúsculas: EFECTOS TERATOGÉNICOS DEFECTOS CONGÉNITOS |
Fuente: Vademecum Nacional de Medicamentos6
“Parece un misterio: en la sociedad de la información el conocimiento sobre el problema se había ido acumulando sin que nadie hiciera nada para detenerlo. A pesar de ello, las publicaciones existían, y eran accesibles. Los estudios existían, los riesgos eran conocidos. Pero la información no se convirtió en conocimiento”.
Extraído de Butlletí Groc “Depakine, el escándalo. No podía callarme”1
* de Guernica A.
Servicio de Información de Medicamentos, Hospital de Niños de la Santísima Trinidad.
E-mail: infomedicamentoshnst@gmail.com
# Caffaratti M y Uema S.
CIME, FCQ-UNC
E-mail: cimecord@fcq.unc.edu.ar
Referencias bibliográficas
- Fundació Institut Català de Farmacologia. Depakine, el escándalo. No podía callarme [Internet]. Butlletí Groc. Ene-mar 2018; 31(1):1-8 [acceso: 14/03/2018]. Disponible en: https://www.icf.uab.cat/es/download/enllac/assets/pdf/productes/bg/es/bg311.18e.pdf
- Sweetman S, ed. Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press [Internet]. Greenwood Village, Colorado, USA: Truven Health Analytics (Healthcare). Valproate [revisión: 15/10/2013; acceso: 15/03//2018]. Disponible en: http://www.micromedexsolutions.com/ (acceso restringido).
- Bot Plus 2.0 [CD-ROM] Ácido valproico [Base de datos actualizada a 12/03/2014] Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2014.
- DRUGDEX® System [Internet]. Greenwood Village, Colorado, USA: Truven Health Analytics (Healthcare). Valproic acid [revisión: 13/03/2018; acceso: 15/03//2018]. Disponible en: http://www.micromedexsolutions.com/ (acceso restringido).
- Clinical Pharmacology [Internet]. EEUU: © 2018 Elsevier Inc. Valproic acid: Contraindicacions/Precautions and Pregnancy/Breast-feeding [revisión: 01/03/2018; acceso: 15/03/2018]. Disponible en: https://www.clinicalkey.com/pharmacology/ (acceso restringido).
- ANMAT. Vademecum Nacional de Medicamentos [Internet]. Buenos Aires: ANMAT, Ministerio de Salud de la Nación [acceso: 23/03/2018]. Disponible en: https://servicios.pami.org.ar/vademecum/views/consultaPublica/presentacion.zul-